+
La rosuvastatina en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares entre los pacientes con bajos niveles de lipoproteínas de baja densidad del colesterol y fundamentos elevados de proteínas de alta sensibilidad C reactiva y Diseño de la prueba JUPITER Paul M Ridker. MD, MPH en nombre del Grupo de Estudio JUPITER Desde el Centro de Prevención de Enfermedades Cardiovasculares, Brigham and Womens Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass. La correspondencia con el Dr. Paul M Ridker, Presidente ensayo JUPITER, Centro para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares, Brigham and Womens hospital, 900 Commonwealth Ave East, Boston, MA 02215. E-mail pridker partners. org Introducción completadas ensayos aleatorios de tratamiento con estatinas demuestran que el 3-hidroxi-3-methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reductasa reducen el riesgo de infarto de miocardio , accidente cerebrovascular y otros eventos cardiovasculares en individuos con enfermedad coronaria establecida y la hiperlipidemia manifiesta. 16 En conjunto, el uso de la terapia con estatinas en estos ensayos se ha asociado con un aproximado de 30 reducción en las tasas de eventos cardiovasculares. En gran medida sobre la base de estos ensayos de reducción de colesterol, los algoritmos de tratamiento actuales de la National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III avalan el uso de las estatinas en la prevención secundaria y fomentar el incremento del uso de las estatinas en la prevención primaria entre las personas con hiperlipidemia y diabetes. 7 Por desgracia, a pesar de la evidencia proporcionada por el Estudio de Prevención de la Aterosclerosis de la Fuerza Aérea / Texas coronaria (AFCAPS / TexCAPS 2) y el oeste de Escocia Estudio de Prevención Coronaria (WOSCOP 3), el uso de estatinas para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular no ha sido ampliamente adoptado de una manera rentable. Desde una perspectiva clínica, hay varias razones para esto lenta adopción. En primer lugar, casi la mitad de todos los eventos cardiovasculares ocurren entre hombres y mujeres aparentemente sanas que tienen niveles normales o incluso bajos de colesterol LDL (LDL-C). Por lo tanto, se necesitan mejores métodos de detección en la prevención primaria para detectar individuos de alto riesgo para los que el número necesario a tratar (NNT) es lo suficientemente pequeño como para hacer estatina profiláctica costo de una terapia eficaz. En segundo lugar, ha habido controversia dentro de los ensayos clínicos completados sugieren que los beneficios de las estatinas pueden extenderse más allá de la reducción de LDL-C sola. Tanto en el Estudio de Protección del Corazón de pacientes de alto riesgo estables 6 y el MIRACL (infarto de Reducción de la isquemia con reducción intensiva de colesterol) estudio de pacientes con síndromes coronarios agudos, 8 la reducción de los riesgos asociados con la terapia con estatinas era casi idéntico entre los que tienen baja también como aquellos con altos niveles de LDL-C. Además, el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de accidente cerebrovascular, sin embargo, LDL-C no es un factor de riesgo importante para esta enfermedad. 9,10 El papel de la proteína de alta sensibilidad C-reactiva (PCR-us) en la enfermedad cardiovascular En un esfuerzo por mejorar la detección de riesgo vascular, la pantalla muchos médicos de hsCRP, un biomarcador inflamatorio asociado con un riesgo significativamente mayor de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, periférico La enfermedad arterial, y la muerte súbita cardiaca, incluso entre individuos aparentemente sanos con bajos niveles de LDL-C. 11 Hasta la fecha, más de una docena de estudios a gran escala demuestran en conjunto que los niveles de PCR-as son un predictor fuerte e independiente de los futuros eventos vasculares 1220 y que hsPCR añade información pronóstica sobre el riesgo en todos los niveles de LDL-C, en todos los niveles de la Escala de riesgo de Framingham, y en todos los niveles del síndrome metabólico 15,2123 (Figura 1). Por otra parte, la hsCRP predice el riesgo de eventos coronarios recurrentes y tiene valor pronóstico importante en la isquemia coronario agudo y después de las intervenciones coronarias. 2430 Figura 1. hsPCR añade información pronóstica sobre el riesgo vascular en todos los niveles de LDL-C (derecha) y en todos los niveles de la escala de riesgo de Framingham (izquierda). Los datos se derivan de Ridker et al. 11,15,21 A medida que nuestro entendimiento de que aterotrombosis es fundamentalmente una enfermedad inflamatoria ha desarrollado, 31 también lo ha hecho pruebas con respecto a la PCR como un participante directo tanto en el inicio temprano de las lesiones ateroscleróticas y en la conversión de estable a las placas inestables. En particular, se han acumulado pruebas recientemente que muestra la PCR para ser un participante directo en el proceso aterotrombótico capaz de aumentar la respuesta inflamatoria innata, lo que provocó la expresión de moléculas de adhesión y MCP-1, atenuando la expresión de la NO sintasa endotelial, la inducción del inhibidor del activador del plasminógeno -1, y que tiene un efecto directo sobre la trombosis arterial 3237 (Figura 2). Figura 2. mecanismos relativos de proteína C-reactiva (CRP) para el desarrollo y la progresión del proceso aterotrombótico. eNOS indica la NO sintasa endotelial ET-1, endotelina-1 MCP-1, MCP-1 y PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno-1. Sobre la base de estos datos, un panel de expertos reunidos por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades y la American Heart Association proporcionó las primeras directrices para el uso de biomarcadores inflamatorios en la práctica clínica en enero de 2003. 38 Este informe confirma la importancia de hsCRP en clínica la detección de riesgos y uso recomendado de hsCRP como parte de la predicción del riesgo global, sobre todo entre los que se consideran de riesgo intermedio por factores de riesgo estándar. Uno de los grupos más importantes que puedan beneficiarse de la evaluación hsCRP se compone de aquellos con niveles normales o bajos de LDL-C. Como se muestra en la Figura 3 en los datos de la gran escala de las mujeres Health Study, los individuos aparentemente sanos con bajos niveles de LDL-C pero altos niveles de hsCRP están en mayor riesgo absoluto de futuros eventos vasculares que aquellos con altos niveles de LDL-C pero los bajos niveles de hsCRP. 15 Tales pacientes, sin embargo, no se considera en la actualidad para el tratamiento con estatinas, ya que tienen niveles de C-LDL de 130 mg / dL, el objetivo del tratamiento actual en la prevención primaria. No obstante, los estudios experimentales y clínicos indican que las estatinas pueden tener efectos anti-inflamatorios directos, y ahora se estableció que las estatinas reducen los niveles de hsCRP en una base de población. 3941 De este modo, se ha planteado la hipótesis de que el cribado hsPCR podría proporcionar un método para mejorar la focalización de la terapia con estatinas, particularmente entre aquellos con niveles bajos o normales de LDL-C. 42 Figura 3. Supervivencia eventfree Cardiovascular de acuerdo a los niveles basales de LDL-C y hsCRP. Tenga en cuenta que las personas con niveles elevados de hsCRP, pero baja el LDL-C (la población objetivo para el ensayo JUPITER) aparecen en mayor riesgo vascular que aquellos con altos niveles de LDL-C, pero bajo la hsCRP. Los datos se derivan de Ridker et al. 15 hsCRP, la terapia con estatinas, y la prevención de eventos cardiovasculares Para abordar esta cuestión, un estudio generador de hipótesis ha sido recientemente completado en el que se midieron los niveles de hsCRP al inicio del estudio entre 5742 participantes inscritos en AFCAPS / TexCAPS, un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo - controlled juicio de lovastatina en la prevención primaria de eventos cardiovasculares realizados entre los hombres y las mujeres estadounidenses con niveles promedio de colesterol y los niveles por debajo del promedio de colesterol HDL. 43 En ese ensayo, la asignación de lovastatina se asoció con una reducción del 37 en el punto final primario clínico de infarto de miocardio mortal o no mortal, hospitalización por angina inestable o muerte súbita cardíaca. Sin embargo, después de medir hsPCR línea de base, así como los niveles de lípidos en la población / TexCAPS AFCAPS, se observaron varias observaciones críticas respecto a la eficacia de la terapia con estatinas en la prevención primaria. 43 En primer lugar, las tasas de eventos coronarios aumenta con los niveles de hsCRP de entrada de tal manera que los riesgos relativos de menor a mayor cuartiles de la línea de base hsPCR entre los asignados a placebo fueron de 1.0, 1.2, 1.3 y 1.7 (P 0,01), un efecto que es independiente de la tradicional factores de riesgo incluidos en la puntuación de riesgo de Framingham. En segundo lugar, en comparación con el placebo, la asignación a la lovastatina en AFCAPS / TexCAPS resultó en una reducción estadísticamente significativa en los niveles de hsCRP mediana al final del primer año de tratamiento (95 CI de la mediana, 17,4 a 12,5, datos de P fueron consistentes con los de otras estatinas. 3941 como también se demostró en el pravastatina inflamación evaluación de la PCR (PRINCE), 41 esta reducción de hsCRP no estaba relacionada con el efecto del tratamiento con estatinas en los niveles de lípidos. en tercer lugar, y lo más importante, hubo grandes diferencias en la eficacia observada de lovastatina cuando los participantes AFCAPS / TexCAPS fueron estratificados en 4 grupos en función de la mediana de LDL-C y hsCRP mediana de los niveles de 43 (Tabla). Como era de esperar, la lovastatina fue altamente efectiva en la prevención de los primeros eventos vasculares entre los participantes con niveles elevados de LDL-C. sin embargo, la lovastatina fue también muy eficaz en la reducción de eventos coronarios entre aquellos con bajos niveles de LDL-C, pero que tenían niveles elevados de hsCRP, datos que sugieren que la terapia con estatinas bien puede tener eficacia en presencia de inflamación sistémica, incluso en ausencia de la hiperlipidemia. De hecho, el subgrupo / alta hsPCR bajos de LDL-C en AFCAPS / TexCAPS tenían un riesgo de futuros eventos vasculares tan alta como la observada en los subgrupos con hiperlipidemia manifiesta. En marcado contraste, las tasas de eventos fueron bajas entre AFCAPS / TexCAPS participantes con baja LDL-C y bajo hsCRP, un subgrupo en el que no había pruebas de que la lovastatina redujo el riesgo de eventos cardiovasculares futuros. Estos datos de generación de hipótesis en la prevención primaria son paralelos a los datos en la prevención secundaria del colesterol y (CARE) del ensayo eventos recurrentes que anteriormente sugirió que el beneficio del tratamiento con estatinas fue mayor entre las personas con niveles elevados de PCR-as. Precios 24 crudo caso, riesgos relativos (RR) y el N º necesario a tratar (NNT) asociado con lovastatina Asignación Entre AFCAPS / TexCAPS participantes, de acuerdo a los niveles basales de colesterol LDL y PCR-us desde la publicación del AFCAPS / TexCAPS 43 y CARE datos 24 de prueba para hsCRP, varios registros clínicos han corroborado la observación de que los individuos con niveles elevados de hsCRP benefician preferentemente por el uso de estatinas tanto entre los pacientes con enfermedad coronaria grave angiográficamente 44,45 y en el entorno de las intervenciones coronarias percutáneas y colocación de stent. 46,47 Además, un número de estudios han sugerido mecanismos antiinflamatorios directos para la terapia con estatinas que aparecen en gran medida independiente de la reducción de LDL. 4851 Un estudio reciente ha demostrado una relación dosis-respuesta entre el tratamiento con estatinas y la reducción de la hsCRP que fue aumentada por la adición de ezetimiba. 52 Para algunos médicos, estos datos han sido interpretados como evidencia de que el cribado hsPCR debe aplicarse ampliamente y que las personas con niveles elevados de hsCRP se debe colocar en la terapia con estatinas para la prevención primaria de eventos cardiovasculares. Es importante reconocer, sin embargo, que las observaciones relativas a la hsCRP, tanto en el / TexCAPS y el cuidado ensayos AFCAPS se hicieron sobre una base post hoc y que el número total de eventos dentro de los estratos hsPCR bajos de LDL-C / alta en cada uno de esos estudios Era pequeño. Por lo tanto, a gran escala, se necesita un ensayo prospectivo, controlado con placebo de la terapia con estatinas entre los individuos sin hiperlipidemia abierta, pero con evidencia de inflamación sistémica para poner a prueba esta hipótesis directamente. Los Objetivos JUPITER Estudio de prueba El objetivo primario del ensayo JUPITER es determinar si el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina (20 mg por vía oral por día) reducirá la tasa de los primeros eventos cardiovasculares mayores, que se define como el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular , infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable o revascularización arterial en individuos con niveles de C-LDL de 130 mg / dl (3,36 mmol / L) que están en alto riesgo vascular debido a una respuesta inflamatoria mejorada según lo indicado por los niveles de hsCRP 2 mg / L . Los objetivos secundarios de Júpiter son evaluar la seguridad del tratamiento a largo plazo con rosuvastatina en términos de mortalidad total, la mortalidad no cardiovascular, y los eventos adversos y determinar si la rosuvastatina reduce la incidencia de la diabetes tipo 2. Este último objetivo refleja el hecho de que los niveles de hsCRP también predicen la aparición de la diabetes 53 y que la inflamación parece ser un enlace crítico entre la diabetes y la aterotrombosis. 54 Por último, sobre la base de pruebas de observación en relación con estatinas, la osteoporosis, y la hipercoagulabilidad, el ensayo JUPITER también determinar si la rosuvastatina reduce la incidencia de fracturas óseas y eventos tromboembólicos venosos. 55,56 juicio Población del estudio JUPITER El inscribirá a un máximo de 15 000 hombres en edad de 55 años o más de edad y mujeres de 65 años o mayores, que, sobre el cribado inicial, se encontró que tenían PCR-us 2 mg / L, C-LDL y seria médica o condiciones psicológicas que pueden comprometer la participación en el estudio con éxito. Diseño del estudio El diseño general del estudio JUPITER se muestra en la Figura 4. En la visita de selección inicial, se solicitará el consentimiento informado, una evaluación preliminar de subordinen ocurrirá, y se obtuvo una muestra de sangre en ayunas para análisis de PCR-us y lípidos los niveles. En una segunda visita de selección, se llevará a cabo un examen físico y la historia médica se centra en los factores de riesgo cardiovascular, y de ayuno muestras de sangre y orina serán recogidas para su posterior análisis de lípidos, índices hematológicos, creatinina, la hormona estimulante de la tiroides, ALT, CK, glucosa , y la hemoglobina A1c. Para los participantes que proporcionen muestras adicionales de la capa de consentimiento, plasma y buffy será almacenado para el futuro genómica y proteómica análisis relacionados con el metabolismo lipídico, la función inflamatoria, y la terapia con estatinas. Los sujetos elegibles serán entonces inscritos en un período de gestión en 4 semanas antes del proceso aleatorio diseñado para asegurar un grupo de participantes en el estudio, capaces de cumplimiento del protocolo a largo plazo. Figura 4. Diseño general del estudio JUPITER. CABG indica coronaria CAD injerto de bypass arterial, enfermedades cardiovasculares enfermedad arterial coronaria, enfermedad cardiovascular HbA1c. hemoglobina A 1c pruebas de función hepática, pruebas de función hepática MI, infarto de miocardio y PTCA, angioplastia coronaria transluminal percutánea. Tras el período de adaptación, los participantes serán asignados al azar a cualquiera oral de rosuvastatina (20 mg / d suministrado como Crestor de AstraZeneca Wilmington, Delaware) o placebo durante un período de 3 a 4 años, el tiempo estimado necesario para acumular el 520 cardiovasculares poner fin a puntos en los que se alimenta el estudio. La dosis de rosuvastatina seleccionado debe dar lugar a 50 reducciones en el colesterol LDL 57, así como una reducción sustancial de hsCRP. Todos los participantes en el estudio visitarán los sitios de la clínica para la evaluación a los 3 y 6 meses después de la aleatorización y, posteriormente, a intervalos de 6 meses durante la duración del seguimiento. En estas visitas, el personal dispensará la medicación del estudio evaluar el cumplimiento de la toma de la píldora, el uso de medicación concomitante, y el desarrollo de las enfermedades más importantes, puntos finales del estudio, o los efectos adversos y recoger el ayuno muestras de sangre y orina para evaluar los cambios en los parámetros lipídicos e inflamatorias y para monitorear la seguridad. La medicación del estudio se interrumpe entre los sujetos que desarrollan una miopatía (CK 3 veces el LSN en 2 pruebas consecutivas). Los sujetos cuyos niveles de LDL-C cegado elevarse a 130 mg / dl durante el estudio serán aconsejados a adoptar cambios de estilo de vida recomendados por el NCEP. Si, después de 3 meses, los niveles de LDL-C se mantienen elevados y la puntuación de riesgo de Framingham calculado supera el 10 pesar de los cambios de estilo de vida, se animará a los investigadores a considerar la terapia hipolipemiante con secuestradores de ácidos biliares o inhibidores de la absorción del colesterol para aquellos sujetos. Sin embargo, si el médico responsable del estudio cree que el tratamiento con estatinas está indicado, la medicación del estudio se interrumpe y se inicia la terapia con estatinas abierto. Todos los sujetos en los que se interrumpe la medicación del estudio serán seguidos durante la duración del ensayo y se incluyeron en los análisis de datos. Análisis de los datos, la energía y la Organización de prueba El criterio de valoración principal objeto de estudio es la primera ocurrencia de un evento cardiovascular mayor definido como muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable o revascularización arterial. Los puntos finales secundarios son la mortalidad total, la mortalidad no cardiovascular, la diabetes mellitus, eventos tromboembólicos venosos, fracturas óseas, y la interrupción de la medicación del estudio debido a efectos adversos. Todos los análisis primarios estarán en una base de intención de tratar. Las tasas de eventos para los grupos de rosuvastatina y placebo se compararon mediante el modelo de regresión de riesgos proporcionales para ajustar longitud variable de seguimiento. estimaciones de potencia se basan en la suposición de un seguimiento medio de 3,5 años, una tasa de placebo caso de 1,5 por 100 pacientes-año en riesgo, y una tasa de desgaste neto de 5 por año. Dado un tamaño de muestra de 15 000, la potencia del estudio para detectar una reducción del 25 en el riesgo de eventos vasculares asociados a la rosuvastatina es superior 90. El ensayo JUPITER fue diseñado como un protocolo iniciado por el investigador del Centro de Prevención de Enfermedades Cardiovasculares en el Brigham and Womens hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass. 42 los miembros del Comité de Dirección JUPITER se enumeran en el Apéndice a. A totalmente independientes de datos de 5 miembros y de seguridad Tabla de vigilancia se ha establecido y revisarán los datos de seguridad no ciego al menos dos veces al año. Frecuencia de los análisis intermedio de eficacia y las reglas para la terminación temprana del ensayo se han especificado previamente y aprobado por todos los miembros de esta junta (enumerados en ApéndiceB). ¿Qué hará el ensayo JUPITER Enseñarnos El ensayo JUPITER ha sido cuidadosamente diseñado para hacer frente a una pregunta sin respuesta crítica con respecto a la inflamación, las estatinas, y la aterotrombosis, de la siguiente manera: Se terapia con estatinas prevenir eventos por primera vez cardiovasculares entre aquellos con LDL-C 130 mg / dl , pero que son, no obstante, un mayor riesgo vascular debido a los niveles elevados de hsCRP Este tema es de excepcional importancia clínica, ya que la mitad de todos los eventos vasculares se producen entre las personas con niveles normales o incluso bajos de LDL-C. Dentro de los Estados Unidos solamente, tantos como 25 y 30 millones los adultos entran en esta categoría de alto riesgo potencial. Por lo tanto, un fuerte resultado positivo de JUPITER afectará dramáticamente la salud pública y la prevención y proporcionaría una justificación clara para su uso mucho más amplio de la terapia con estatinas para la prevención primaria de eventos cardiovasculares que actualmente aprobado. Por otra parte, un resultado negativo también sería de gran importancia, ya que sería dirigir el uso de los recursos de prevención escasos a otros métodos nonstatin para la reducción de riesgo coronario. Mediante el uso de rosuvastatina, Júpiter también se dirigirá a si la reducción agresiva de LDL-C 57 tiene eficacia en la prevención primaria entre aquellos con niveles relativamente bajos de LDL-C. Sin embargo, porque Júpiter está evaluando un agente que reduce drásticamente el LDL-C, así como hsCRP, el ensayo JUPITER no responder directamente si la reducción de la PCR solo conduce a un riesgo vascular reducida. Esta hipótesis se requieren pruebas de agentes con efectos anti-inflamatorios vasculares dirigidos que carecen demostrado efectos beneficiosos como la reducción de LDL-C. contratación sitio inicial para el ensayo JUPITER dentro de los Estados Unidos y Canadá se inició a mediados de 2003. Más información sobre el ensayo JUPITER puede obtenerse en www. JUPITERstudy. com o llamando al (888) 660-8254. Apéndice A: Comité Directivo JUPITER (Estados Unidos y Canadá) Paul M Ridker, Escuela de Medicina de Harvard (Presidente de estudio) Antonio Gotto, Weill Medical College de la Universidad de Cornell Jacques Genest, Universidad McGill Peter Libby, Escuela de Medicina de Harvard James Willerson, Universidad de Texas James Blasetto, Astra-Zeneca (sin derecho a voto) Apéndice B: JUPITER de datos independiente y Seguridad Supervisión Rory Collins, de la Universidad de Oxford (Presidente) Gervasio Lamas, Miami Heart Institute Douglas Vaughan, de la Universidad de Vanderbilt Sidney Smith, de la Universidad de Carolina del Norte Kent Bailey, de la Clínica Mayo Robert J Glynn, Escuela de Medicina de Harvard (sin derecho a voto) Agradecimientos El ensayo JUPITER está siendo financiado por AstraZeneca (Wilmington, Delaware). Dr. Ridker recibe apoyo beca de investigación del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre (Bethesda, Maryland) la Asociación Americana del Corazón (Dallas, Texas) la Doris Duke Charitable Foundation (Nueva York, Nueva York) y la Fundación Donald W. Reynolds (Las Las Vegas, Nevada). Notas al pie Dr. Ridker aparece como co-inventor de patentes en poder del Hospital de Brigham y de las mujeres que se relacionan con el uso de biomarcadores inflamatorios en la enfermedad cardiovascular. editor invitado para este artículo fue Joseph Brent Muhlestein, MD, Hospital LDS, Salt Lake City, Utah. Justificación para el uso de las estatinas en la prevención primaria: un ensayo de intervención Evaluación de rosuvastatina. Referencias Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. ensayo con asignación al azar de la reducción del colesterol en 4444 pacientes con enfermedad coronaria: el escandinavos Simvastatina Survival Study (4S). Lancet. 1994 344. 1383 1389. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. La prevención primaria de eventos coronarios agudos con lovastatina en los hombres y las mujeres con niveles promedio de colesterol: resultados de AFCAPS / TexCAPS. JAMA. 1998 279. 1615 1622. Sheperd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevención de la enfermedad coronaria con pravastatina en los hombres con hipercolesterolemia. Oeste de Escocia coronaria Prevención Grupo de Estudio. N Engl J Med. 1995 333. 1301 1307. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. El efecto de la pravastatina sobre los eventos coronarios después de un infarto de miocardio en pacientes con niveles promedio de colesterol. El colesterol y los investigadores del ensayo Eventos recurrentes. N Engl J Med. 1996 335. 1001 1009. La prevención de eventos cardiovasculares y muerte con pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria y una amplia gama de niveles iniciales de colesterol. La intervención a largo plazo con pravastatina en la enfermedad (lípido) Grupo de Estudio isquémica. N Engl J Med. 1998 339. 1349 1357. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF Estudio de Protección del Corazón de la reducción del colesterol con simvastatina en 20.536 individuos de alto riesgo: un ensayo aleatorizado y controlado con placebo. Lancet. 2002 360. 7 22. Grupo de expertos en detección, evaluación y tratamiento del colesterol alto en sangre en adultos. Resumen Ejecutivo del Tercer Informe del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) del panel de expertos en detección, evaluación y tratamiento del colesterol alto en sangre en adultos (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 285. 2486 2497. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Efectos de la atorvastatina sobre los primeros eventos isquémicos recurrentes en los síndromes coronarios agudos: el estudio MIRACL: un ensayo controlado aleatorio. JAMA. 2001 285. 1711 1718. Ridker PM. biomarcadores inflamatorios, estatinas y el riesgo de accidente cerebrovascular: el agrietamiento un enigma clínico. La circulación. 2002 105. 2583 2585. Blanco HD, Simes RJ, Anderson NE, et al. tratamiento con pravastatina y el riesgo de accidente cerebrovascular. N Engl J Med. 2000 343. 317 326. Ridker PM. La aplicación clínica de la proteína C-reactiva para la detección de la enfermedad cardiovascular y la prevención. La circulación. 2003 107. 363 369. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. La inflamación, la aspirina, y el riesgo de enfermedades cardiovasculares en hombres aparentemente sanos. N Engl J Med. 1997 336. 973 979. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. Proteína C reactiva y otros marcadores de inflamación en la predicción de la enfermedad cardiovascular en las mujeres. N Engl J Med. 2000 342. 836 843. Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al. La proteína C-reactiva, un marcador sensible de inflamación, predice el riesgo futuro de enfermedad coronaria en hombres de mediana edad inicialmente sanas: resultados de la MONICA (Monitoreo de las tendencias y determinantes de las enfermedades cardiovasculares) Augsberg Cohort Study, 1984 a 1992. Circulation. 1999 99. 237 242. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. La comparación de los niveles de proteína y colesterol de lipoproteínas de baja densidad C-reactiva en la predicción de los primeros eventos cardiovasculares. N Engl J Med. 2002 347. 1557 1565. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. factores de riesgo para la aterosclerosis sistémica novela: una comparación de la proteína C reactiva, fibrinógeno, homocisteína, lipoproteína (a), y el análisis de colesterol estándar como predictores de la enfermedad arterial periférica. JAMA. 2001 285. 2481 2485. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. la inflamación de bajo grado y enfermedad coronaria: estudio prospectivo y meta-análisis actualizados. BMJ. 2000 321. 199 204. Tracy RP, RN Lemaitre, Psaty BM, et al. Relación de la proteína C reactiva de riesgo de enfermedad cardiovascular en los ancianos. Resultados del Estudio de Salud Cardiovascular y el Proyecto de Promoción de la Salud Rural. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 17. 1121 1127. Albert C, Ma J, Rifai N, et al. Estudio prospectivo de la proteína C-reactiva, la homocisteína y los niveles de lípidos en plasma como predictores de muerte súbita cardíaca. La circulación. 2002 105. 2595 2599. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, et al. Relación de la proteína C reactiva y la enfermedad coronaria en el MRFIT anidados estudio de casos y controles. Múltiples Estudio de Intervención de Factor de Riesgo. Am J Epidemiol. 1996 144. 537 547. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. proteína C reactiva añade al valor predictivo de colesterol total y HDL en la determinación de riesgo de infarto de miocardio primero. La circulación. 1998 97. 2007 2011. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. La proteína C reactiva, el síndrome metabólico y el riesgo de eventos cardiovasculares incidentes: un seguimiento de 8 años de 14.719 mujeres estadounidenses inicialmente sanas. La circulación. 2003 107. 391 397. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al. El síndrome metabólico, con o sin la proteína C reactiva como predictor de enfermedad coronaria y la diabetes en el oeste de Escocia Estudio de Prevención Coronaria. La circulación. 2003 108. 414 419. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. La inflamación, pravastatina, y el riesgo de eventos coronarios después de un infarto de miocardio en pacientes con niveles promedio de colesterol. El colesterol y los eventos recurrentes (CARE) Investigadores. La circulación. 1998 98. 839 844. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al. La proteína C reactiva es un potente predictor de la mortalidad de forma independiente y en combinación con la troponina T en los síndromes coronarios agudos. J Am Coll Cardiol. 1998 31. 1460 1465. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, et al. Marcadores de daño miocárdico y la inflamación en relación con la mortalidad a largo plazo en la enfermedad de la arteria coronaria inestable. N Engl J Med. 2000 343. 1139 1147. Mueller C, Buettner HJ, Hodgson JM, et al. La inflamación y la mortalidad a largo plazo tras un síndrome coronario agudo sin elevación del ST tratados con una estrategia invasiva muy temprano en 1042 pacientes consecutivos. La circulación. 2002 105. 1412 1415. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. El valor pronóstico de la proteína y el suero amiloide C reactiva Una proteína en la angina inestable grave. N Engl J Med. 1994 331. 417 424. Buffon A, Liuzzo G, Biasucci LM, et al. los niveles en suero previo al procedimiento de proteína C reactiva predicen las complicaciones tempranas y finales de la reestenosis después de una angioplastia coronaria. J Am Coll Cardiol. 1999 34. 1512 1521. Chew DP, Bhatt DL, Robbins MA, et al. valor pronóstico incremental de la elevación de la proteína C reactiva basal entre los marcadores establecidos de riesgo de la intervención coronaria percutánea. La circulación. 2001 104. 992 997. Libby P, Ridker PM, Maseri A. La inflamación y aterosclerosis. La circulación. 2002 105. 1135 1143. Zwaka TP, Hombach V, Torzewski J. C reactiva de baja densidad de lipoproteínas de absorción de proteínas mediada por macrófagos: implicaciones para la aterosclerosis. La circulación. 2001 103. 1194 1197. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. efecto proinflamatorio directo de la proteína C reactiva en las células endoteliales humanas. La circulación. 2000 102. 2165 2168. Verma S, Wang CH, Li SH, et al. Un autopronóstico: proteína C reactiva atenúa la producción de óxido nítrico e inhibe la angiogénesis. La circulación. 2002 106. 913 919. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, et al. Demostración de que la proteína C reactiva disminuye eNOS expresión y bioactividad en las células endoteliales aórticas humanas. La circulación. proteína de 2002 106. 1439 1441. Devaraj S, Xu DY, Jialal I. C reactiva aumenta inhibidor del activador del plasminógeno-1 de expresión y la actividad en las células endoteliales de aorta humana: implicaciones para el síndrome metabólico y la aterotrombosis. La circulación. 2003 107. 398 404. Haim DD, Szalai AJ, Swaminathan RV, et al. El aumento de la trombosis después de una lesión arterial en ratones transgénicos de proteína-C reactiva humanos. La circulación. 2003 108. 512 515. Pearson TA, GA Mensah, Alexander RW, et al. Los marcadores de la inflamación y la enfermedad cardiovascular. Aplicación a la práctica clínica y de salud pública: una declaración de Profesionales de la Salud de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades y la Asociación Americana del Corazón. La circulación. 2003 107. 499 511. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, et al. Los efectos a largo plazo de la pravastatina en la concentración plasmática de proteína C reactiva. La circulación. 1999 100. 230 235. Ridker PM, Rifai N, Lowenthal SP. La rápida reducción de la proteína C-reactiva con cerivastatina entre 785 pacientes con hipercolesterolemia primaria. La circulación. 2001 103. 1191 1193. Albert MA, Danielson E, Rifai N, et al. Efecto del tratamiento con estatinas en los niveles de proteína C reactiva. La pravastatina inflamación / evaluación de la PCR (PRINCE): un ensayo aleatorizado y estudio de cohortes. JAMA. 2001 286. 64 70. Ridker PM. En caso de la terapia con estatinas ser considerada para pacientes con proteína C reactiva elevada La necesidad de un ensayo clínico definitivo. Eur Heart J. 2001 22. 2135 2137. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. La medición de la proteína C-reactiva para la focalización del tratamiento con estatinas en la prevención primaria de eventos coronarios agudos. Fuerza Aérea / Texas aterosclerosis coronaria Prevención de los investigadores del estudio. N Engl J Med. 2001 344. 1959 1965. Horne BD, Muhlestein JB, Carlquist JF, et al. El tratamiento con estatinas, los niveles de lípidos, proteína C-reactiva y la supervivencia de los pacientes con enfermedad arterial coronaria severa por angiografía. J Am Coll Cardiol. 2000 36. 1774 1780. Bickel C, Rupprecht HJ, Blankenberg S, et al. Relación de los marcadores de inflamación (proteína C reactiva, fibrinógeno, factor de von Willebrand, y el recuento de leucocitos) y la terapia con estatinas a la mortalidad a largo plazo en pacientes con enfermedad arterial coronaria angiográficamente demostrada. Am J Cardiol. 2002 89. 901 908. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP, et al. Relación de la inflamación y el beneficio de las estatinas después de las intervenciones coronarias percutáneas. La circulación. 2003 107. 1750 1756. Walter DH, Fichtlscherer S, Britten MB, et al. El tratamiento con estatinas, inflamación y eventos coronarios recurrentes en pacientes después de la implantación de stent coronario. J Am Coll Cardiol. 2001 38. 2006 2012. Crisby M, Nordin-Fredriksson G, Shah PK, et al. El tratamiento con pravastatina aumenta el contenido de colágeno y disminuye el contenido de lípidos, la inflamación, las metaloproteinasas, y la muerte celular en las placas carotídeas humanos: implicaciones para la estabilización de la placa. La circulación. 2001 103. 926 933. Sukhova GK, Williams JK, Libby P. Las estatinas reducen la inflamación en el ateroma de primates no humanos independientes de los efectos sobre el colesterol sérico. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 22. 1452 1458. Bustos C, Hernández-Presa MA, Ortego M, et al. la inhibición de la HMG-CoA por la atorvastatina reduce la inflamación de la neoíntima en un modelo de conejo de la aterosclerosis. J Am Coll Cardiol. 1998 32. 2057 2064. Pruefer D, J Makowski, Schnell M, et al. La simvastatina inhibe propiedades inflamatorias de Staphylococcus aureus alfa-toxina. La circulación. 2002 106. 2104 2110. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Efecto de la ezetimiba coadministrado con atorvastatina en 628 pacientes con hipercolesterolemia primaria. Un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego. La circulación. 2003 107. 2409 2415. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. Proteína C reactiva, interleucina 6, y el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. JAMA. 2001 286. 327 334. Pradhan AD, Ridker PM. Lancet. Arch Intern Med.
