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Farmacodinámica del perfil toxicológico de PartySmart, una preparación a base de plantas para el Alcohol Hangover en ratas Wistar Por Venkataranganna, MV Gopumadhavan, S Sundaram, R Peer, Ghouse Mitra, los objetivos de fondo SK: PartySmart es una preparación a base de plantas destinadas a la gestión de la resaca de alcohol y otras relacionadas tóxicos efectos en la situación clínica. El presente estudio fue diseñado para investigar la farmacodinámica y toxicidad oral de PartySmart, una formulación a base de hierbas en ratas. Métodos: Efecto de PartySmart en los niveles de acetaldehído y alcohol en la sangre se evaluó a dosis de 125, 250 y 500 mg / Kpv en ratas. estudio de toxicidad aguda se llevó a cabo con PartySmart en una dosis de prueba de límite de 2.000 mg / Kpv correos. En repetidas estudio de dosis 90 días, PartySmart se administró a dosis de 500 y 1000 mg / Kpv una vez al día, por vía oral durante todo el período de estudio. Resultados: PartySmart disminuyó dependiente de la dosis los niveles de etanol y acetaldehído en sangre en comparación con el control. PartySmart a una dosis de 500 mg / Kpv reducido significativamente el área bajo la curva (AUC) de los niveles de etanol y acetaldehído. Aumentó la alcohol deshidrogenasa hepática (ADH) a 500 mg / Kpv y aldehído deshidrogenasa (ALDH) actividades a dosis de 250 y 500 mg / kg de peso corporal significativamente. estudio de toxicidad aguda no mostró signos clínicos y muertes pre-terminales. El LDsub 50 de PartySmart se encontró que era mayor que 2.000 mg / Kpv No se observaron diferencias significativas en los grupos tratados con PartySmart en el peso corporal, la ingesta de alimentos, hematológicos y de bioquímica clínica, y las relaciones de peso de los órganos en comparación con el grupo control en el estudio de dosis repetidas. El examen histopatológico de los órganos diana no mostró evidencia de lesiones que atribuyan a la toxicidad del fármaco. conclusiones Interpretación: PartySmart mejoran el metabolismo de acetaldehído mediante el aumento de la actividad de ALDH ADH y sin efectos secundarios. Estos hallazgos indican que PartySmart puede ejercer papel beneficioso en el tratamiento de la resaca alcohol sin ninguna toxicidad. Palabras clave acetaldehído - ADH - alcohol - ALDH - PartySmart - toxicidad resaca de alcohol es una condición común que causa un daño substancial a individuals1 afectada. Resaca se caracteriza por la constelación de síntomas físicos y mentales desagradables que se producen después de beber alcohol en grandes cantidades. El alcohol se metaboliza a un producto intermedio, acetaldehído, por la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH), y luego el acetaldehído se convierte en acetato por un aldehído deshidrogenasa segunda enzima (ALDH) 2. El acetaldehído en concentraciones más altas provoca efectos tóxicos, como el pulso acelerado, sudoración, enrojecimiento de la piel, náuseas y vómitos. En la mayoría de las personas, ALDH metaboliza el acetaldehído forma rápida y eficiente, por lo que este metabolito intermedio no se acumula en altas concentraciones. La acumulación de acetaldehído conduce al desarrollo de los síntomas físicos de la resaca, que incluyen fatiga, dolor de cabeza, aumento de la sensibilidad a la luz y sonido, enrojecimiento de los ojos, dolores musculares y thirst3. Muchos tratamientos se describen para evitar la resaca, acortar su duración y reducir la gravedad de sus síntomas, incluyendo innumerables remedios populares y recomendaciones. PartySmart es un tal preparación herbaria sabe que tienen efecto beneficioso en la prevención de la resaca inducida por el alcohol. Estudios previos han demostrado que el tratamiento con PartySmart antes de la ingestión de alcohol se asoció con una rápida eliminación del alcohol y acetaldehyde4- 6. PartySmart es una formulación poliherbal que contiene extractos de Phoenix dactylifera, Cichorium intybus, Andrographis paniculata, Vitis vinifera, Phyllanthus amarus y Emblica officinalis. Estas plantas han sido conocidos por contener una gran variedad de antioxidantes y los estudios han demostrado la inhibición dependiente de la dosis de superóxido y radicales hidroxilo, Fesup 2 / System - ascorbato inducida por la peroxidación de lípidos y proteínas oxidation7-11. Investigaciones anteriores con estas plantas han demostrado que son eficaces en la mejora de ulceración y la elevación de la histamina y la gastrina concentrations12-15 gástrica inducida por etanol. Muchos de los ingredientes individuales de la formulación fueron anteriormente investigados por su efecto protector frente a los diferentes modelos de hepatotoxicity16 experimental. Todos estos constituyentes tienen efecto protector contra diversos agentes hepatotóxicos tales como etanol, CClsub 4, agentes antituberculosos, tioacetamida, proantocianidinas etc. l2,17,20.Oligomeric, principios activos de Vitis vinifera, se han conocido para regular el metabolismo de etanol y prevenir effects21 tóxico . Por ello, realizó este estudio para evaluar la farmacodinámica y perfil toxicológico de la administración oral de PartySmart en ratas. Métodos Material: Animales de laboratorio criados en ratas Wistar de ambos sexos fueron utilizados para los experimentos. Los animales fueron alojados y aclimataron a una temperatura constante de 22 - 3degreesC con una humedad relativa de 50 70 por ciento, y se expusieron a 12 h día y el ciclo de la noche. pienso granulado de rata (M / s. Amrut RSS, Pranav Agro Industries Ltd. Sangli, India) y agua (pasado a través del filtro de carbón activado y se expone a los rayos ultra violetas en Aquaguard en línea de filtro purificador de agua cum fabricados por Eureka Forbes Ltd. Mumbai, India) se proporcionó ad libitum. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Institucional de Ética Animal (AICE) y los animales utilizados para este estudio fueron mantenidos de acuerdo con las directrices recomendadas por la Comisión para los fines de control y supervisión de los experimentos en animales (CPCSEA), Ministerio de Medio Ambiente y Forestal (División de Protección de los Animales), Gobierno de la India. Productos químicos: Todos los productos químicos de grado analítico fabricado por Rankem Laboratories, Delhi se utilizaron para el estudio. Preparación de PartySmart: PartySmart contiene extractos acuosos secas de Phoenix dactylifera, Cichorium intybus (semillas 188 mg.), Andrographis paniculata, Vitis vinifera, Phyllanthus amarus ((fruta 188 mg.) (Parte aérea 188 mg.) (Fruta 188 mg.) parte aérea. 124 mg), y Emblica officinalis (fruta. 124 mg). Los constituyentes del material vegetal se obtienen de M / s. Abhirami Botánico Corporation, Tuticorin, Tamil Nadu, India e identificado por el Dr. R. Kannan, Botánico, Centro de RD. Tales dos o más lotes de preparados de materias primas de origen diferente se estandarizaron por análisis de huellas digitales para la caracterización mediante cromatografía en capa fina de alto rendimiento (HPTLC). Un gramo de PartySmart se extrajo por calentamiento a reflujo en un baño de agua con 15 ml de diclorometano. Extracto se filtró y se concentró a 2 ml de concentrado de 10 mul fue vista en la placa de gel de sílice pre-revestido. Placa se desarrolló usando diclorometano. metanol (97: 3). placa revelada se escaneó utilizando un densitómetro a 254 nm. HPTLC huella digital de PartySmart se muestra en la figura. alcohol en la sangre y el acetaldehído niveles: Treinta y dos ratas macho que pesaban entre 250-275 g se dividieron en 4 grupos de 8 cada uno. Las ratas del grupo 1 recibieron 10 ml / Kpv del vehículo (agua) y sirvió como control. Las ratas de los grupos 2, 3 y 4 recibieron tratamiento PartySmart a dosis de 125, 250 y 500 mg / kg de peso corporal (b. wt.), p. o. respectivamente, como una suspensión acuosa. Una hora después de los tratamientos respectivos, todos los animales recibieron alcohol a una dosis de 5 ml / Kpv Las muestras de sangre se recogieron desde el plexo retroorbital en medio, 1, 2 y 4 h de la administración de alcohol puesto, en tubos heparinizados y se almacenan inmediatamente en 28degreesC para su posterior análisis. Se añadieron aproximadamente 0,5 ml de sangre total a 1 ml de 0,01 por ciento de alcohol isopropílico (10 en ácido perclórico) en un vial de vidrio de espacio de cabeza y se mezcla bien: Estimación de alcohol y acetaldehído niveles. El vial se colocó en el espacio de cabeza analyzer22,23. Shimadzu modelo Cromatógrafo de gases GC 14B (Japón) se utilizó para la estimación de los niveles de alcohol en sangre y acetaldehído. El Porapak Q, 2 metros de columna x 1/8 pulgadas se utiliza con nitrógeno como gas portador a una velocidad de flujo de 30 ml por minuto. Las condiciones de temperatura de horno, inyector y del detector fueron 160, 220 y 250degreesC respectivamente. temperatura del analizador de gas (HSA-1 Mayura Analítica Pvt. Ltd. Bangalore, India) fue 90degreesC con el tiempo de equilibrio de 30 minutos y 10 minutos de tiempo de ejecución. se inyectó aproximadamente 1 ml de vapor a través del analizador de espacio de cabeza de forma automática a la columna y el cromatograma se registró usando la estación de datos (Class-GCIO). alcohol deshidrogenasa hepática y acetaldehído deshidrogenasa actividades enzimáticas: Veinticuatro ratas macho que pesaban entre 250-275 g se dividieron en 3 grupos de 8 cada uno. Las ratas del grupo 1 recibieron 10 ml / Kpv del vehículo (agua) y sirvió como control. Las ratas de los grupos 2 y 3 recibieron PartySmart a dosis de 250 y 500 mg / Kpv correos. respectivamente, como una suspensión acuosa. Una hora después de los tratamientos respectivos, todos los animales se sacrificaron con éter anestésico y el hígado se cortó y se utilizan para la estimación de ADH y ALDH. homogeneizados de hígado (10 de concentración) se preparó en tampón de fosfato (0,1 M) y mitocondrial y fracciones de citosol se prepararon por centrifugación (Remi Instruments, Mumbai) en 2000 y 10.000 g respectively24. actividad de la deshidrogenasa de alcohol se ensayó usando el método de Keung24. actividad de aldehído deshidrogenasa se estimó utilizando el método de Lindahl y Evces25. La actividad específica se expresó como mU / mg de proteína. La proteína se midió por el método de Lo irónico et al26. Toxicidad aguda: Las ratas de laboratorio criados de la cepa Wistar con un peso entre 170-200 g y aproximadamente 1.52.0 meses de edad se utilizaron en este estudio. Se les permitió aclimatarse a la dieta estándar de laboratorio y la temperatura ambiente constante de 22 - 3degreesC. Después de ayuno durante la noche, los animales se pesaron y PartySmart se administró en una dosis única por sonda usando un tubo de intubación gástrica. polvo PartySmart se administró como una suspensión acuosa por vía oral en la dosis de 2000 mg kg b. wt.27 prueba / de límite a una dosis de 2000 mg / kg, b. wt. se llevó a cabo con 6 ratas hembras (3 animales por paso). El tratamiento se inició con el primer conjunto de ratas hembra a la dosis de 2000 mg / Kpv No hubo signos de toxicidad y muerte pre-terminal. Dependiendo del intervalo de tiempo fijo (después de 24 h) resultado, los 3 animales adicionales fueron tratados con sustancia de ensayo a una dosis de 2000 mg / Kpv En el día 15, todos los animales fueron sometidos a necropsia macroscópica y observaciones patológicas, en su caso. dosis repetidas por vía oral 90 días toxicity28: macho endogámicos y ratas hembra de cepa Wistar con un peso entre 180-210 g y aproximadamente 8 semanas de edad fueron utilizados en este estudio y se les permitió aclimatarse a las condiciones estándar de laboratorio durante un período de una semana antes el inicio del estudio. Los animales se mantuvieron en una habitación con aire acondicionado a una temperatura de 22 - 3degreesC y 50-70 por ciento de humedad relativa con 12 h ciclos de luz y oscuridad. Las ratas fueron alimentadas con la dieta comercial de pellets y tuvieron libre acceso al agua. Sesenta ratas se dividieron en 3 grupos de 20 ratas cada uno de manera aleatoria con igual número de machos y hembras en cada grupo. Grupo 1 recibió 10 ml / Kpv del vehículo (agua, por vía oral) y sirvió como control. Grupos 2 y 3 recibieron tratamiento PartySmart a dosis de 500 y 1000 mg / Kpv correos. respectivamente, durante 90 días. El fármaco se administró en forma de una suspensión acuosa. Todos los animales de experimentación se observaron diariamente para detectar signos y síntomas de toxicidad generales. El peso corporal y la ingesta de alimentos de todos los animales se registraron antes del comienzo del estudio y una vez cada semana a partir de entonces durante todo el período de estudio. Las muestras de sangre fueron recolectadas desde el plexo retro-orbital antes de la autopsia para la evaluación de los parámetros hematológicos Hb, volumen de células empaquetadas (PCV), recuento de glóbulos rojos, recuento de leucocitos y recuento diferencial de leucocitos. El suero se somete para la estimación de parámetros de química clínica de la función hepática prueba: aspartato aminotransferasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), proteínas totales y las pruebas de función renal de albúmina: nitrógeno de urea en sangre y de perfil de creatinina de lípidos: colesterol y los triglicéridos y otros parámetros: azúcar en sangre en ayunas y cloruro utilizando kits analizador automático (sistema de diagnóstico, GmbH, Alemania). En el día 91, todos los animales fueron sacrificados después de un éter anestésico con ayuno nocturno. Se recogieron y pesaron los órganos diana como el hígado, los riñones, las glándulas suprarrenales, el bazo, el corazón, el cerebro, la hipófisis, los testículos / ovarios y útero. También se recogieron otros órganos como el estómago, timo, ganglios linfáticos, el esófago, el epidídimo, próstata, tiroides, paratiroides, fémur, y la piel. Todos los órganos se fijaron en 10 por ciento de formalina tamponada neutral. Los tejidos fueron procesados, seccionadas y teñidas con hematoxilina y eosina (HE) para el examen histopatológico de rutina. Análisis estadístico: Los valores expresados ​​como media - SEM y se analizaron estadísticamente utilizando Ida ANOVA seguido de la prueba de comparación múltiple de Dunnet utilizando el paquete de software GraphPad Prism (versión 4.01, GraphPad Software, Inc. EE. UU.) para averiguar el nivel de significación. perfil P cinética de alcohol y acetaldehído: El pretratamiento con PartySmart redujo los niveles de alcohol en la sangre de una manera dependiente de la dosis a diferentes puntos de tiempo en comparación con el control. Aunque se observó una tendencia en la disminución de los niveles de concentración de alcohol en la sangre en diferentes intervalos de tiempo, se comprobó que sea insignificante. Sin embargo, el área bajo la curva (AUC) a dosis más elevadas mostró una disminución significativa en comparación con el control. El AUC total de alcohol era 175,09-3,06 en el grupo control y 168,16-7,19, 160,51-5,21 y 150,26-8,67 en el PartySmart grupos tratados con dosis de 125, 250 y 500 mg / Kpv respectivamente. AUC de alcohol se redujo significativamente (P tratamiento PartySmart causó una disminución dependiente de la dosis en los niveles de acetaldehído en la sangre, pero la reducción significativa se observó a 500 mg / kg dosis. PartySmart tratamiento a dosis de 250 y 500 mg / Kpv redujo significativamente la AUC de los niveles de acetaldehído (183,04 - 6,47 y 174,74 a 8,86) en comparación con el control (203,95-4,43) (Tabla I) hepática ADH y la actividad ALDH:. la actividad total ADH hepática se aumentó significativamente sólo a una dosis de 500 mg / kg b. wt. comparado con el control y no se observaron diferencias significativas entre el control y el tratamiento PartySmart (250 mg / Kpv) aunque una tendencia creciente se observó en la actividad de la enzima. la actividad ALDH hepática fue significativamente mayor después de la administración de PartySmart en los niveles de dosis 250 y 500 mg / Kpv comparado con el control (Tabla I) toxicidad aguda:. No se observó mortalidad después del tratamiento PartySmart en una dosis de prueba de límite de 2.000 mg / Kpv había no hay signos tóxicos y muertes pre-terminal. No se observaron hallazgos patológicos macroscópicos en cualquiera de las ratas. No hubo graves anomalías observables que podrían atribuirse a la toxicidad de los medicamentos en el momento de la autopsia. El ensayo límite se completó después de la prueba en un total de 6 animales a una dosis de 2000 mg / Kpv Se encontró que la LD50 para ser mayor que 2000 mg / Kpv por vía oral. dosis repetidas de 90 días Toxicidad oral: No se observaron signos clínicos y muertes pre terminales. Los pesos corporales de ratas machos y hembras en los grupos tratados con PartySmart eran comparables con el grupo de control. No se observó ningún cambio en la ingesta de alimentos. Hematológicos y bioquímicos fueron parámetros dentro del rango normal en todos los grupos tratados con drogas (Tablas II y III). No hay anormalidades graves que atribuyen a la toxicidad de la droga se observó en ninguno de los grupos tratados. No hubo diferencia significativa en el perfil de peso de los órganos de los animales en los grupos tratados en comparación con el control (Tabla IV). El examen histopatológico de los órganos diana no mostró evidencia de lesiones que atribuyan a la toxicidad del fármaco. Con base en los resultados de la toxicidad por dosis repetidas por vía oral 90 días, el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de PartySmart fue de 1000 mg / Kpv Los síntomas de la resaca inducida por el alcohol se han atribuido a varias razones. Los factores principales incluyen atribuir efectos fisiológicos directos de alcohol y los efectos fisiológicos de los compuestos producidos como resultado del metabolismo del alcohol. Está bien establecido que la acumulación de acetaldehído, el metabolito intermedio del metabolismo del alcohol desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la resaca. En el presente estudio, mostramos que PartySmart redujo significativamente el etanol sangre y los niveles de acetaldehído en comparación con los controles. El efecto observado fue más prominente en lo que respecta a la eliminación de acetaldehído en lugar de las tasas de eliminación del alcohol. Este efecto podría ser debido a la mayor metabolismo del alcohol por la enzima ADH, que está presente en mayor concentración en el hígado. El alcohol, que no sufre metabolismo hepático, entra en la circulación sistémica y el ciclo de alcohol en la sangre. Aldehído deshidrogenasa, una enzima responsable del metabolismo de acetaldehído es enzima dependiente NADsup y se cree que representa la vía principal de la oxidación de acetaldehído en el liver24,29. En nuestro estudio, hemos utilizado el acetaldehído como un sustrato para la estimación de ALDH dependiente NADsup en mitocondrias de hígado y citosol. Se sabe que el hígado de rata contiene otros sistemas enzimáticos, que también son capaces de oxidar acetaldehído y son responsables de la oxidación de acetaldehído en las mitocondrias del hígado debido a su baja afinidad por el sustrato. Los estudios con PartySmart revelaron un aumento significativo, dependiente de la dosis en las actividades de ADH y ALDH hepáticas. Aumento del aclaramiento de etanol y acetaldehído en sangre por PartySmart podría ser debido a un aumento del metabolismo a través de actividades de ADH y ALDH mejoradas. Estas observaciones indicaron claramente que PartySmart aceleró el metabolismo de etanol y acetaldehído, aliviando de ese modo los efectos tóxicos después de la ingestión de alcohol. Toxicidad oral aguda con PartySmart reveló que la LDsub 50 era mayor que 2.000 mg / Kpv dosis repetidas de 90 días de toxicidad oral con PartySmart reveló ningún efecto adverso en los parámetros evaluados, lo que indica que PartySmart está desprovisto de efectos adversos con las dosis empleadas. En conclusión, PartySmart mejoró el metabolismo de etanol y acetaldehído mediante el aumento de los niveles de ADH y ALDH hepática en los animales intoxicados con el alcohol. También se encuentra que es seguro y sin efectos adversos según lo revelado por los estudios de toxicidad. Estos resultados serán beneficiosos para los futuros estudios sobre la gestión de la resaca de alcohol. Conflicto de intereses Los autores declaran que no existe conflicto de intereses. 1. Marcas V. Patología clínica de alcohol. J Clin Pathol 1983 36. 365-78. 2. Wiese J, S McPherson, Odden MC, Shlipak MG. Efecto de la Opuntia ficus indica en los síntomas de la resaca de alcohol. Arch Intern Med 2004 164. 1334-1340. 3. Swift R, Davidson D. El alcohol resaca: mecanismos y mediadores. El alcohol Res Salud Mundial 1998 22. 54-60. 4. Wiese JG, Shlipak MG, Browner WS. La resaca de alcohol. Ann Intern Med 2000 132. 897-902. 5. Prabhakar B, Venkataramanappa PV. Un estudio de PartySharp en la prevención de la resaca y en la eliminación de acetaldehído. Antiséptico 2001 98. 206-9. 6. Prabhakar B, Kolhapure SA. 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