Seroquel 112

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(1) Véase la Sección 4.4. (2) Se puede producir somnolencia, por lo general durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de quetiapina. (3) Las elevaciones asintomáticas (turno de normal a 3 veces el LSN en cualquier momento) de las transaminasas séricas (ALT, AST) o los niveles de gamma-GT se han observado en algunos pacientes administrados quetiapina. Estas elevaciones fueron generalmente reversibles durante el tratamiento continuado con quetiapina. (4) Al igual que con otros antipsicóticos con actividad bloqueante adrenérgico alfa 1, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período de ajuste de la dosis inicial. (Véase la sección 4.4). (5) Cálculo de la frecuencia de estas reacciones adversas sólo se han tomado de post-comercialización de datos con la formulación de liberación inmediata de quetiapina. (6) La glucemia en ayunas 11,1 mmol / L) en al menos una ocasión. (7) Un aumento en la tasa de disfagia con quetiapina vs. placebo sólo se observó en los ensayos clínicos en la depresión bipolar. (8) Sobre la base de 7 aumento en el peso corporal respecto al valor basal. Se produce principalmente durante las primeras semanas de tratamiento en adultos. (9) Los siguientes síntomas de abstinencia se han observado con mayor frecuencia en los ensayos agudos, controlados con placebo en monoterapia, clínicos que evaluaron los síntomas de abandono: el insomnio, náuseas, dolor de cabeza, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente después de 1 semana después de la interrupción del tratamiento. (10) Los triglicéridos de 18 años de edad) en al menos una ocasión. (11) El colesterol 1,07 mmol / L). (12) Véase el texto a continuación. (13) Las plaquetas 100 x 10 9 / L en al menos una ocasión. (14) Sobre la base de los informes de eventos adversos de los ensayos clínicos de aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre no asociado al síndrome neuroléptico maligno. (15) Los niveles de prolactina (1.304,34 pacientes pmol / L) a las mujeres en cualquier momento. (16) pueden conducir a caídas. (17) el colesterol HDL: 50 mg / dl (1,282 mmol / L) a las mujeres en cualquier momento. (18) La incidencia de pacientes que tienen un cambio de QTc aumento del 30 mseg. En los ensayos controlados con placebo con quetiapina el cambio medio y la incidencia de pacientes que tienen un cambio a un nivel clínicamente significativo es similar entre quetiapina y placebo. (19) Pasar de 132 mmol / L en al menos una ocasión. Se han reportado (20) casos de ideación suicida y comportamiento suicida durante el tratamiento con quetiapina o poco después de la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1). (21) Véase la sección 5.1. (22) La disminución de la hemoglobina para mujeres de 12 g / dl (7,45 mmol / L) en al menos una ocasión ocurrió en 11 de los pacientes con quetiapina en todos los ensayos incluidos extensiones de etiqueta abierta. Para estos pacientes, la disminución máxima media de la hemoglobina en cualquier momento era -1,50 g / dL. (23) Estos informes a menudo se produjeron en el marco de la taquicardia, mareo, hipotensión ortostática y / o enfermedad respiratoria / cardíaca subyacente. (24) Sobre la base de los cambios de línea de base normal a valor potencial y clínicamente importante en cualquier momento posterior a la línea de base en todos los ensayos. Los cambios en la T4 total. T4 libre. T total de 3 y T libre 3 se definen como 5 mUI / L en cualquier momento. (25) Sobre la base del aumento de la frecuencia de los vómitos en pacientes de edad avanzada (65 años de edad). (26) Sobre la base de cambio en los neutrófilos de 0,5 x 109 / l) y la infección durante todos los ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.4). (27) Sobre la base de los cambios de línea de base normal a valor potencial y clínicamente importante en cualquier momento posterior a la línea de base en todos los ensayos. Los cambios en los eosinófilos se definen como 1 x 10 9 células / L en cualquier momento. (28) Sobre la base de los cambios de línea de base normal a valor potencial y clínicamente importante en cualquier momento posterior a la línea de base en todos los ensayos. Los cambios en los glóbulos blancos se definen como 3 x 10 9 células / L en cualquier momento. (29) Sobre la base de los informes de eventos adversos del síndrome metabólico de todos los ensayos clínicos con quetiapina. (30) En algunos pacientes, un empeoramiento de más de uno de los factores metabólicos de peso, se observó la glucemia y los lípidos en los estudios clínicos (ver sección 4.4) (31) Véase la sección 4.6. (32) se puede producir en o cerca del inicio del tratamiento y estar asociado con hipotensión y / o síncope. Frecuencia en base a los informes de eventos adversos de la bradicardia y eventos relacionados en todos los ensayos clínicos con quetiapina. Los casos de prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardiaco y torsades de pointes se han reportado con el uso de neurolépticos y se consideran efectos de clase. Las mismas reacciones adversas descritas anteriormente para los adultos deben ser considerados para los niños y adolescentes. La siguiente tabla resume los ADR que se producen en una categoría mayor frecuencia en niños y adolescentes pacientes (10-17 años de edad) que en la población adulta o ADR que no han sido identificadas en la población adulta. Tabla 2 ADR en niños y adolescentes asociados con el tratamiento con quetiapina que se producen en una frecuencia mayor que los adultos, o no identificados en la población adulta Las frecuencias de acontecimientos adversos se clasifican de acuerdo a la siguiente: Muy frecuentes (1 / 10.000). (1) Los niveles de prolactina (pacientes g / L. (2) Sobre la base de los cambios clínicamente significativos por encima de los umbrales (adaptado de los Institutos Nacionales de la Salud criterios) o incrementos de 10 mmHg para la presión arterial diastólica en cualquier momento a dos aguda (3-6 semanas ) ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes (3) Nota:... La frecuencia es consistente con la observada en adultos, pero podría estar asociado con diferentes implicaciones clínicas en niños y adolescentes y en adultos (4) Véase la Sección 5.1 Informes sospechas de reacciones adversas de informes sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante que permite un monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento se les pide a los profesionales de la salud para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Esquema tarjeta amarilla (página web..: www. mhra. gov. uk/yellowcard). En general, los signos y los síntomas reportados fueron los resultantes de una exageración de los principios activos conocidos efectos farmacológicos, es decir, efectos anticolinérgicos somnolencia y sedación, taquicardia, hipotensión y. Una sobredosis puede conducir a la prolongación del intervalo QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiólisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirio y / o agitación, coma y muerte. Los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente severa pueden tener un mayor riesgo de los efectos de la sobredosis. (Véase la Sección 4.4, hipotensión ortostática). Tratamiento de la sobredosis No hay un antídoto específico para la quetiapina. En los casos de signos graves, la posibilidad de múltiples drogas debe ser considerado, y se recomiendan procedimientos de cuidados intensivos, incluyendo el establecimiento y el mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y el apoyo del sistema cardiovascular. Basado en la literatura pública, los pacientes con delirio y agitación y un síndrome anticolinérgico claro se pueden tratar con la fisostigmina, 1-2 mg (bajo monitorización ECG continua). Esto no se recomienda como tratamiento estándar, debido al potencial efecto negativo de la fisostigmina en la conductancia cardiaca. La fisostigmina se puede utilizar si no hay aberraciones de ECG. No utilice la fisostigmina en caso de arritmias, cualquier grado de bloqueo cardíaco o QRS-ampliación. Mientras que la prevención de la absorción en la sobredosis no se ha investigado, lavado gástrico puede estar indicado en intoxicaciones graves y si es posible llevar a cabo una hora después de la ingestión. La administración de carbón activado debe ser considerado. En los casos de quetiapina hipotensión refractaria sobredosis deben ser tratados con medidas apropiadas tales como fluidos intravenosos y / o agentes simpaticomiméticos. Epinefrina y dopamina deben evitarse, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el ajuste del bloqueo alfa inducida por quetiapina. Estrecha supervisión y control médico debe continuarse hasta que el paciente se recupere. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos diazepinas, oxazepinas y tiazepinas código ATC: N05A H04 Mecanismo de acción: La quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito activo de plasma humano, norquetiapina interactúan con una amplia gama de receptores de neurotransmisores. Quetiapina y la afinidad de exposiciones norquetiapina de serotonina en el cerebro (5HT 2) y la dopamina D 1 - D y 2 receptores. Es esta combinación de antagonismo del receptor con una selectividad más alta para 5HT 2 con relación a D 2 receptores, que se cree que contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y responsabilidad bajo de efectos secundarios extrapiramidales (EPS) de Seroquel en comparación con los antipsicóticos típicos. La quetiapina y la norquetiapina tienen ninguna afinidad apreciable por los receptores de las benzodiazepinas, pero una alta afinidad a los receptores histaminérgicos y adrenérgicos alfa1 y una moderada afinidad en los receptores alfa 2 adrenérgicos. La quetiapina también tiene baja o ninguna afinidad por los receptores muscarínicos, mientras norquetiapina tiene de moderada a alta afinidad a varios receptores muscarínicos, lo que puede explicar los efectos muscarínicos () anti-colinérgicos. La inhibición de NET y la acción agonista parcial en los sitios de 5HT1A por norquetiapina puede contribuir a la eficacia terapéutica Seroquel XLs como antidepresivo. La quetiapina es activa en las pruebas de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de la dopamina, medidos ya sea de comportamiento o electrofisiológica, y eleva las concentraciones de metabolitos de dopamina, un índice neuroquímico de D 2 receptores bloqueo. En las pruebas de predicción pre-clínica de EPS, la quetiapina es a diferencia de los antipsicóticos típicos y tiene un perfil atípico. La quetiapina no produce dopamina D2 hipersensibilidad de los receptores después de la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a la dopamina D 2 dosis efectivas de bloqueo de los receptores. La quetiapina demuestra selectividad por el sistema límbico mediante la producción de bloqueo despolarización de la mesolímbico, pero no las neuronas que contienen dopamina nigroestriatales después de la administración crónica. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a haloperidol o drogas sin tratamiento previo después de la administración aguda y crónica. (Véase la sección 4.8.) La eficacia de Seroquel XL en el tratamiento de la esquizofrenia se demostró en un ensayo controlado con placebo de 6 semanas en los pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV para la esquizofrenia, y uno con control activo de Seroquel IR-a-Seroquel XL conmutación de estudio en pacientes ambulatorios clínicamente estables con esquizofrenia. La variable de resultado primaria en el ensayo controlado con placebo fue el cambio desde el inicio hasta la evaluación final en la puntuación total de la PANSS. Seroquel XL 400 mg / día, 600 mg / día y 800 mg / día se asoció con una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas psicóticos en comparación con el placebo. El tamaño del efecto de las dosis 600 mg y 800 mg fue mayor que la de la dosis de 400 mg. En las 6 semanas de estudio de conmutación con control activo de la variable de resultado primaria fue la proporción de pacientes que mostraron la falta de eficacia, es decir, que interrumpieron el tratamiento del estudio debido a la falta de eficacia o cuya PANSS puntuación total se incrementó de 20 o más desde la aleatorización hasta cualquier visita . En los pacientes estabilizados con Seroquel liberación inmediata de 400 mg a 800 mg, la eficacia se mantiene cuando los pacientes fueron cambiados a una dosis diaria equivalente de Seroquel XL una vez al día. En un estudio a largo plazo en pacientes esquizofrénicos estables que habían sido mantenidos en Seroquel XL durante 16 semanas, Seroquel XL fue más eficaz que el placebo en la prevención de la recaída. Los riesgos estimados de recaída después de los tratamientos 6 meses fue del 14,3 para el grupo de tratamiento con Seroquel XL en comparación con 68,2 para el placebo. La dosis media fue de 669 mg. No hubo hallazgos adicionales de seguridad asociados con el tratamiento con Seroquel XL para un máximo de 9 meses (mediana de 7 meses). En particular, los informes de eventos adversos relacionados con la EPS y el aumento de peso no aumentó con el tratamiento a largo plazo con Seroquel XL. En el tratamiento de episodios maníacos moderados a graves, Seroquel demostró una eficacia superior al placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas, en dos estudios de monoterapia. La eficacia de Seroquel XL demostró aún más, con la significación frente a placebo en un estudio adicional de 3 semana. Seroquel XL se dosificó en el intervalo de 400 a 800 mg / día y la dosis media fue de aproximadamente 600 mg / día. los datos de Seroquel en combinación con valproato o litio en aguda episodios maníacos moderados a severos a los 3 y 6 semanas es limitada, sin embargo, la terapia de combinación fue bien tolerada. Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3. Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo en la semana 6. En un ensayo clínico, en pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar I o trastorno bipolar II, 300 mg / día Seroquel XL mostró una eficacia superior con el placebo en la reducción de la puntuación total de la MADRS. En 4 ensayos clínicos adicionales con quetiapina, con una duración de 8 semanas en pacientes con moderada a episodios depresivos severos en trastorno bipolar I o bipolar II, Seroquel liberación inmediata de 300 mg y 600 mg fue significativamente superior al placebo pacientes tratados por las medidas de resultado relevantes: mejoría media en la MADRS y la respuesta se define como al menos un 50 mejoría en la puntuación total MADRS desde la línea base. No hubo diferencia en la magnitud del efecto entre los pacientes que recibieron 300 mg Seroquel IR y los que recibieron la dosis de 600 mg. En la fase de continuación en dos de estos estudios, se demostró que el tratamiento a largo plazo, de los pacientes que respondieron en Seroquel IR 300 o 600 mg, fue eficaz en comparación con el tratamiento con placebo con respecto a los síntomas depresivos, pero no con respecto a los síntomas maníacos . En dos estudios de prevención de recurrencia que evaluaron quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, en los pacientes con episodios de humor maníacos, depresivos o mixtos, la combinación con quetiapina fue superior a la del estado de ánimo estabilizadores monoterapia en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier evento de estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo ). La quetiapina se administró dos veces al día por un total de 400 mg a 800 mg al día como terapia de combinación con litio o valproato. En una de 6 semanas, aleatorio, estudio de litio y Seroquel XL frente a placebo y Seroquel XL en pacientes adultos con manía aguda, la diferencia en la YMRS mejoría media entre el grupo complemento de litio y el grupo de placebo complemento fue de 2,8 puntos y la diferencia en los respondedores (definido como 50 mejora respecto al valor basal en el YMRS) fue de 11 (79 en el frente de litio complemento grupo de 68 en el grupo placebo complemento). En un estudio a largo plazo (hasta 2 años de tratamiento) la evaluación de la prevención de la recurrencia en pacientes con estado de ánimo maníaco, depresivo o mixto episodios de quetiapina fue superior al placebo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier evento de estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo), en los pacientes con trastorno bipolar I. El número de pacientes con un evento de estado de ánimo era 91 (22,5) en el grupo de quetiapina, 208 (51,5) en el grupo placebo y 95 (26,1) en los grupos de tratamiento de litio, respectivamente. En los pacientes que respondieron a la quetiapina, al comparar la continuación del tratamiento con quetiapina para cambiar a litio, los resultados indicaron que el cambio a tratamiento con litio no parece estar asociada con un aumento del tiempo hasta la recurrencia de un evento de estado de ánimo. Episodios depresivos mayores en el TDM Dos estudios a corto plazo (6 semanas) incluyeron pacientes que habían mostrado una respuesta inadecuada a al menos un antidepresivo. Seroquel XL 150 mg y 300 mg / día, administrada como tratamiento complementario a la terapia continua con antidepresivos (amitriptilina, bupropión, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) demostró superioridad sobre la terapia con antidepresivos solos en la reducción de los síntomas depresivos como medido mediante la mejoría en la puntuación total MADRS (LS media del cambio frente a placebo de 2-3.3 puntos). La eficacia a largo plazo y la seguridad en pacientes con trastorno depresivo mayor no ha sido evaluada como complemento de la terapia, sin embargo a largo plazo la eficacia y seguridad se ha evaluado en pacientes adultos como monoterapia (ver más abajo). Se llevaron a cabo los siguientes estudios con Seroquel XL como tratamiento en monoterapia, sin embargo Seroquel XL sólo está indicado para su uso como tratamiento adicional: En tres de cada cuatro a corto plazo (hasta 8 semanas) estudios de monoterapia, en pacientes con trastorno depresivo mayor, Seroquel XL 50 mg, 150 mg y 300 mg / día demostró una eficacia superior al placebo en la reducción de los síntomas de depresión según lo medido por la mejora de la Montgomery-sberg Depression Rating Scale (MADRS) puntuación total (LS media del cambio frente a placebo de 2-4 puntos) . En un estudio de prevención de recaídas en monoterapia, los pacientes con episodios depresivos estabilizados con tratamiento abierto con Seroquel XL durante al menos 12 semanas fueron aleatorizados a Seroquel XL vez al día o placebo durante 52 semanas. La dosis media de Seroquel XL durante la fase de azar fue de 177 mg / día. La incidencia de la recaída fue de 14,2 para los pacientes tratados con Seroquel XL y 34,4 para los pacientes tratados con placebo. En un estudio a corto plazo (9 semana) pacientes ancianos no dementes (de entre 66 y 89 años) con trastorno depresivo mayor, Seroquel XL dosifica de forma flexible en el rango de 50 mg a 300 mg / día demostró una eficacia superior al placebo en la reducción depresivo síntomas medido mediante la mejoría en la puntuación total MADRS (LS media del cambio frente a placebo -7,54). En este estudio los pacientes asignados al azar a Seroquel XL recibió 50 mg / día los días 1-3, la dosis puede aumentarse a 100 mg / día en el día 4, 150 mg / día en el día 8 y hasta 300 mg / día dependiendo de la clínica respuesta y la tolerabilidad. La dosis media de Seroquel XL fue de 160 mg / día. Aparte de la incidencia de síntomas extrapiramidales (véase la Sección 4.8 y Seguridad Clínica debajo) de la tolerabilidad de Seroquel XL una vez al día en pacientes de edad avanzada fue comparable a la observada en adultos (18-65 años). La proporción de pacientes asignados al azar a más de 75 años de edad fue de 19. En corto plazo, los ensayos clínicos controlados con placebo en esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue similar al placebo (esquizofrenia: 7,8 para quetiapina y 8,0 para el placebo manía bipolar : 11.2 y 11.4 de la quetiapina para el placebo). Las tasas más altas de síntomas extrapiramidales se observaron en los pacientes tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo en corto plazo, los ensayos clínicos controlados con placebo en el TDM y la depresión bipolar. En corto plazo, la depresión bipolar ensayos controlados con placebo, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 8,9 por quetiapina en comparación con 3,8 para el placebo. En corto plazo, los ensayos clínicos en monoterapia controlados con placebo en el trastorno depresivo mayor la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 5,4 por Seroquel XL y 3,2 para el placebo. En un ensayo controlado con placebo en monoterapia a corto plazo en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 9,0 por Seroquel XL y 2,3 para el placebo. En tanto la depresión bipolar y trastorno depresivo mayor, la incidencia de los eventos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) no superó el 4 en cualquier grupo de tratamiento. En corto plazo, de dosis fija (50 mg / día a 800 mg / d), estudios controlados con placebo (que va de 3 a 8 semanas), la ganancia media de peso para los pacientes tratados con quetiapina variaron de 0,8 kg para la dosis de 50 mg al día a 1,4 kg para la dosis diaria de 600 mg (con menor ganancia para la dosis diaria 800 mg), en comparación con 0,2 kg para los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes tratados con quetiapina que ganó 7 de peso corporal varió de 5,3 para la dosis de 50 mg al día hasta el 15,5 por 400 mg de dosis diaria (con menor ganancia para los 600 y 800 mg dosis al día), en comparación con 3,7 para los pacientes tratados con placebo . Un niño de 6 semanas, aleatorio, estudio de litio y Seroquel XL frente a placebo y Seroquel XL en pacientes adultos con manía aguda indica que la combinación de Seroquel XL con litio conduce a más eventos adversos (63 frente a 48 en Seroquel XL en combinación con placebo) . Los resultados de seguridad mostraron una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales reportados en el 16,8 de los pacientes en el grupo de complemento de litio y 6,6 en el grupo de complemento placebo, la mayoría de las cuales consistía en temblor, informó en el 15,6 de los pacientes en el complemento de litio grupo - on y 4,9 en el grupo de placebo complemento. La incidencia de somnolencia fue mayor en el Seroquel XL con litio grupo complemento (12.7) en comparación con el Seroquel XL con el grupo de placebo complemento (5.5). Además, un mayor porcentaje de pacientes tratados en el grupo de litio complemento (8.0) tuvo la ganancia de peso (7) al final del tratamiento en comparación con los pacientes en el grupo de complemento placebo (4,7). Los ensayos de prevención de recaídas a largo plazo tuvieron un período de etiqueta abierta (que van de 4 a 36 semanas) durante el cual los pacientes fueron tratados con quetiapina, seguido de un tiempo de espera aleatorio en el que los pacientes fueron asignados al azar a la quetiapina o placebo. Para los pacientes que fueron asignados al azar a la quetiapina, la ganancia de peso durante el período abierto media fue de 2,56 kg, y en la semana 48 del período aleatorio, la ganancia media de peso fue de 3,22 kg, en comparación con la línea base abrir etiqueta. Para los pacientes que fueron aleatorizados a placebo, el aumento de peso durante el período abierto media fue de 2,39 kg, y en la semana 48 del período aleatorio significa el aumento de peso fue de 0,89 kg, en comparación con la línea base abrir etiqueta. En estudios controlados con placebo en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de eventos adversos cerebrovasculares por 100 pacientes no fue mayor en los pacientes tratados con quetiapina que en los pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos de monoterapia controlados con placebo a corto plazo en pacientes con un recuento basal de neutrófilos 0,5 x 10 9 / L fue de 0,21 en los pacientes tratados con quetiapina. tratamiento con quetiapina se asoció con disminuciones relacionadas con la dosis de hormona tiroidea en la incidencia de los cambios en levels. The TSH fue de 3,2 para la quetiapina en comparación con 2,7 para el placebo. La incidencia de los cambios recíprocos, potencialmente clínicamente significativas tanto de T3 o T4 y TSH en estos ensayos eran raros, y los cambios observados en los niveles de hormonas tiroideas no se asociaron con hipotiroidismo clínicamente sintomático. La reducción de la T 4 total y libre fue máxima en las primeras seis semanas de tratamiento con quetiapina, sin reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. Por alrededor de 2/3 de todos los casos, la interrupción del tratamiento con quetiapina se asoció con una reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. En un ensayo clínico para evaluar el potencial de cataratogénico Seroquel (200-800 mg / día) frente a la risperidona (2-8 mg / día) en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el porcentaje de pacientes con un aumento del grado de opacidad de la lente no fue mayor en Seroquel (4) en comparación con la risperidona (10), para los pacientes con al menos 21 meses de exposición. La eficacia y seguridad de Seroquel se estudió en un estudio controlado con placebo de 3 semanas para el tratamiento de la manía (n 284 pacientes de los EE. UU., 10-17 años de edad). Alrededor del 45 de la población de pacientes tenían un diagnóstico adicional de TDAH. Además, un placebo de 6 semanas de estudio controlado para el tratamiento de la esquizofrenia (n 222 pacientes, de 13-17 años de edad) se ha realizado. En ambos estudios, se excluyeron los pacientes con conocida falta de respuesta a Seroquel. El tratamiento con Seroquel se inició a los 50 mg / día y el día 2 aumentarse a 100 mg / día, posteriormente, la dosis se ajustó a una dosis objetivo (manía 400-600 mg / día esquizofrenia 400-800 mg / día) con incrementos de 100 mg / día administrados dos o tres veces al día. En el estudio de la manía, la diferencia en los modelos LS cambio medio desde la línea base en la puntuación total YMRS (activo menos placebo) fue de 50) fueron 64 para Seroquel 400 mg / día, el 58 por 600 mg / día y 37 en el grupo placebo. En el estudio de la esquizofrenia, la diferencia en los modelos LS cambio medio desde la línea base en la PANSS puntuación total (activo menos placebo) fue de 30 desde la evaluación basal en la puntuación total de la PANSS. Tanto en dosis más alta de manía y la esquizofrenia como resultado tasas de respuesta numéricamente inferiores. En un tercer ensayo de monoterapia controlado con placebo a corto plazo con Seroquel XL en niños y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar, la eficacia no se ha demostrado. están disponibles en el mantenimiento del efecto o la prevención de las recaídas en este grupo de edad no los datos. En los ensayos pediátricos a corto plazo con quetiapina se ha descrito anteriormente, las tasas de EPS en el brazo activo frente a placebo fueron de 12,9 versus 5,3 en el ensayo de la esquizofrenia, 3,6 frente a 1,1 en el ensayo de la manía bipolar, y 1,1 frente a 0 en el juicio depresión bipolar. Las tasas de aumento de peso de uno de estos pacientes era de quetiapina en el momento del evento. A 26 semanas de etiqueta abierta de extensión a los ensayos agudos (N380 pacientes), con Seroquel flexible administrado a dosis de 400-800 mg / día, proporcionó datos adicionales de seguridad. Los aumentos en la presión arterial fueron reportados en niños y adolescentes y aumento del apetito, síntomas extrapiramidales y elevaciones de la prolactina sérica fueron reportados con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en los adultos (véanse las secciones 4.4 y 4.8). En lo que respecta al aumento de peso, al ajustar para el crecimiento normal en el largo plazo, se utilizó un aumento de al menos 0,5 desviación estándar de la línea de base en el Índice de Masa Corporal (IMC) como una medida de un cambio clínicamente significativo 18,3 de los pacientes que fueron tratados con quetiapina durante al menos 26 semanas cumple este criterio. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La quetiapina se absorbe bien tras la administración oral. Seroquel XL logra quetiapina pico y las concentraciones plasmáticas norquetiapina aproximadamente a las 6 horas después de la administración (Tmax). Las concentraciones molares máximas en estado estacionario de la norquetiapina metabolito activo son 35 de la observada para la quetiapina. La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina son lineales y proporcional a la dosis para las dosis de hasta 800 mg administrados una vez al día. Cuando Seroquel XL administrado una vez al día se compara con la misma dosis diaria total de fumarato de quetiapina de liberación inmediata (Seroquel liberación inmediata) administrada dos veces al día, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) es equivalente, pero la concentración plasmática máxima ( Cmax) es menor de 13 en el estado estacionario. Cuando Seroquel XL se compara con Seroquel liberación inmediata, las AUC metabolito norquetiapina es 18 inferior. En un estudio que examina los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de la quetiapina, se encontró una comida rica en grasas para producir un aumento estadísticamente significativo en el Seroquel XL Cmax y AUC de aproximadamente 50 y 20, respectivamente. No se puede excluir que el efecto de una comida alta en grasa en la formulación puede ser más grande. En comparación, una comida ligera no tuvo efectos significativos sobre la Cmax o el AUC de quetiapina. Se recomienda que Seroquel XL se toma una vez al día sin comida. La quetiapina es de aproximadamente 83 a las proteínas plasmáticas. La quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, con el compuesto original que representa menos del 5 de material relacionado con el fármaco inalterado en la orina o las heces, después de la administración de quetiapina radiomarcada. Investigaciones in vitro establecieron que CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo del citocromo P450 mediada de quetiapina. Norquetiapina se forma y elimina principalmente a través de CYP3A4. Quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) resultaron ser inhibidores débiles del citocromo P450 1A2 humana, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 actividades in vitro. In vitro de inhibición de CYP sólo se observa a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que los observados en un rango de dosis de 300 a 800 mg / día en los seres humanos. Basándose en estos resultados in vitro, es poco probable que la co-administración de quetiapina con otros fármacos resultará una inhibición clínicamente significativa de citocromo P450 metabolismo del otro fármaco mediada. A partir de estudios en animales, parece que la quetiapina puede inducir enzimas del citocromo P450. En un estudio de interacción específico en pacientes psicóticos, sin embargo, no se encontró incremento en la actividad del citocromo P450 después de la administración de quetiapina. La vida media de eliminación de quetiapina y norquetiapina son aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente. Aproximadamente 73 de un fármaco radiomarcado se excretó en la orina y en las heces 21 con menos de 5 de la radiactividad total que representa el material sin cambios relacionados con las drogas. La fracción molar media dosis de quetiapina libre y el metabolito activo norquetiapina el plasma humano es 5 excretados en la orina. La farmacocinética de quetiapina no difiere entre hombres y mujeres. El aclaramiento medio de quetiapina en los ancianos es de aproximadamente 30 a 50 más baja que la observada en adultos de 18 a 65 años. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25 en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min / 1,73 m 2), pero los valores individuales de aclaramiento están dentro del rango de sujetos normales. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina disminuye con aproximadamente 25 en personas con alteración hepática conocida (cirrosis estable alcohol). A medida que la quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, se espera que los niveles plasmáticos elevados en la población con insuficiencia hepática. Los ajustes de dosis pueden ser necesarios en estos pacientes (ver sección 4.2). Los datos farmacocinéticos fueron muestreados en 9 niños de 10-12 años de edad y 12 adolescentes, que estaban en tratamiento en estado estacionario con 400 mg de quetiapina (Seroquel) dos veces al día. En estado estacionario, los niveles plasmáticos normalizado de dosis del compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fueron en general similares a los adultos, aunque la Cmax en los niños estaba en el extremo más alto del rango observado en los adultos. El AUC y Cmax para el metabolito activo, norquetiapina, eran más altas, aproximadamente el 62 y 49 en niños (10-12 años), respectivamente, y 28 y 14 en los adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos. No hay información disponible para Seroquel XL en niños y adolescentes. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de ensayos in vitro e in vivo de genotoxicidad. En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevantes se observaron las siguientes desviaciones, que aún no se han confirmado en la investigación clínica a largo plazo: En ratas, la deposición de pigmento en la glándula tiroides se ha observado en monos cynomolgus tiroides hipertrofia de células foliculares, una la reducción en el plasma T 3 niveles, disminución de la concentración de hemoglobina y una disminución de haber sido observado recuento de glóbulos rojos y blancos y en la opacidad del cristalino perros y cataratas (opacidades de cataratas / lente, véase la sección 5.1). En un estudio de toxicidad embriofetal en conejos se aumentó la incidencia del feto, de la flexión del carpo / tarsal. Este efecto se produjo en presencia de efectos maternos manifiestos como aumento de peso reducido cuerpo. Estos efectos fueron evidentes en los niveles de exposición materno similares o ligeramente superiores a los de los humanos a la dosis terapéutica máxima. La relevancia de este hallazgo para los humanos es desconocido. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes